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无关β淀粉样蛋白!科学家们找到了阿尔茨海默病治疗新方向

2021年06月23日 10:09 学术经纬 点击:[]

Nature 子刊 Nature Aging 发表了一篇关于阿尔茨海默病的重要论文。研究人员们针对阿尔茨海默病的最大风险基因,探明了其在小鼠中的作用机理,并有望带来全新的治疗方法。值得一提的是,这个潜在疗法与流行理论中的 β 淀粉样蛋白无关,可谓拓展了全新的道路!


众所周知,APOE4 等位基因是阿尔茨海默病最大的遗传风险因素。相比携带两条 APOE3 等位基因的低风险人群,如果普通人携带一条 APOE4 基因,就能将阿尔茨海默病风险提高 4 倍。倘若携带两条 APOE4 基因,风险更是要猛增 15 倍!

APOE4 基因究竟有何能耐,可以对阿尔茨海默病造成如何巨大的影响呢?去年 4 月,南加州大学 Berislav Zlokovic 教授团队在 Nature 杂志发文,揭开了背后的奥秘:原来这个基因能让大脑的毛细血管周细胞(capillary pericytes)发生退行性病变,加速血脑屏障的破坏。这让血液里的有毒物质更容易进入大脑,损害脑细胞,从而影响认知功能。而且无论患者有没有出现 β 淀粉样蛋白,都会出现记忆上的问题。

基于这些发现,Zlokovic 教授团队再接再厉,在今日发表的这项研究中进一步探明了 APOE4 基因破坏周细胞的机理。

研究人员们发现,随着周细胞的破坏,阿尔茨海默病患者血管中的亲环蛋白 A水平会有所上升,而它恰恰是一种促炎症的蛋白。考虑到最近兴起的阿尔茨海默病炎症假说,亲环蛋白 A 也得到了科学家们的特别关注。


在大脑周细胞里激活的亲环蛋白 A(上图红色)会激活 MMP9(下图红色),影响到毛细血管(蓝色)(图片来源:参考资料 [2]CreditAngeliki Nikolakopoulou, PhD

在携带 APOE4 的小鼠模型中,研究人员们指出亲环蛋白 A 能激活一种叫做基质金属蛋白酶 A 9matrix metalloproteinase 9,缩写 MMP9)的酶。这种酶会破坏血脑屏障中的血管,从而破坏血脑屏障。有趣的是,在携带 APOE3 的小鼠中,研究人员们并没有观察到这个现象。这也能够解释为何 APOE4 才是阿尔茨海默病的遗传风险因子。

考虑到亲环蛋白 A 在周细胞中起到了调控血管完整性的作用,这篇论文的作者们顺理成章地想到,如果能抑制亲环蛋白 A,是否就能避免激活 MMP9,从而保护血脑屏障的完整性?


亲环蛋白抑制剂能改善 APOE4 小鼠的病情(图片来源:参考资料 [1]

为了测试这个想法,科学家们在携带 APOE4 的小鼠中使用了一种亲环蛋白 A 抑制剂,而结果恰如他们预料!在抑制剂的作用下,即便携带 APOE4 基因,小鼠的血脑屏障完整性也能有所改善。更重要的是,这种抑制剂还能预防神经元的损失,也能预防小鼠行为上出现问题!

综合来看,本研究表明针对亲环蛋白 A - MMP9 通路的药物有望减缓 APOE4 基因带来的血管异常与神经退行性症状。这个发现如果能在人体中得到重复,影响是巨大的。

目前为止,晚期阿尔茨海默病患者还几乎没有任何(治疗)希望,这对患者和他们所爱的人来说是很艰难的一件事,本研究表明,我们可能将干预方法集中在血脑屏障修复和血管的强度上,而与淀粉样蛋白病理无关。这有望在晚期阿尔茨海默病中放缓、乃至终止神经退行和认知能力的衰退。

参考资料:

[1] Montagne, A., Nikolakopoulou, A.M., Huuskonen, M.T. et al. APOE4 accelerates advanced-stage vascular and neurodegenerative disorder in old Alzheimer’s mice via cyclophilin A independently of amyloid-β. Nat Aging 1, 506–520 (2021). https://doi.org/10.1038/s43587-021-00073-z

[2] USC study reveals potential new treatment target for Alzheimer's disease, Retrieved June 14, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-06/ksom-usr061121.php


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